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位灯国教授团队在长波长反常散射解析猪伪狂犬病毒G-四链体结构方面取得新进展
发布时间:2020-06-04

近日国际学术期刊Nucleic Acids Research 在线发表了位灯国教授团队和英国伦敦大学学院(UCL)Gary N Parkinson、英国Diamond 光源合作研究成果,题为“Native de novo structural determinations of non-canonical nucleic acid motifs by X-ray crystallography at long wavelengths”研究采用长波长反常散射解析了猪伪狂犬病毒IE180 3' UTR RNA G-四链体结构,为靶向RNA G-四连体的药物设计奠定了结构基础。

除作为遗传信息的载体外,核酸可折叠成不同的三维结构,与生物分子互作,调控生命过程。揭示核酸三维结构,有利于理解核酸与生物分子互作机制,设计分子调控核酸功能。然而,核酸结构的解析方法远没有蛋白结构解析方法成熟。分子置换是确定晶体结构中生物大分子相位的常用技术,但目前PDB数据库中的核酸结构不多,且缺乏多样性,严重限制了分子置换方法在核酸晶体结构解析中的使用。通过浸泡等方法往晶体中引入重金属离子,在不改变晶体结构的前提下,采用同晶置换法可用于确定晶体相位,但在大多数情况下,大家无法确定离子能否与核酸特异性结合。利用晶体结构中内在元素(如氨基酸中的硫、核酸中的磷)的反常散射来解决相位问题,不需要引入外源原子,不改变晶体结构,可极大地方便核酸晶体结构的解析。

前期,位灯国教授团队在猪伪狂犬病毒(PRV)IE180 3' UTR 鉴定出调节基因表达和病毒复制的G-四链体可形成序列(RNA Biol. 2020;17(6):816-827)。在本研究中,该团队借用英国Diamond光源长波长X射线衍射线站I23(衍射波长:2.7 ? – 4.96 ?),解析了3个非经典的核酸新结构:(i)以G-四链体结构中钾离子作为散射体,采用钾离子单波长反常散射方法(K-SAD),解析了PRV IE180 3' UTR RNA G-四链体与小分子TMPyP4的复合物结构;(ii)组合K-SAD和晶体含有的钴离子的单波长反常散射(Co-SAD),解析了PRV DNA G-四链体晶体结构;(iii)组合P-SAD和Br-SAD(传统溴代衍生物),解析了人端粒序列的i-motif结构。这个研究充分展示了长波长反常散射在晶体结构解析中的优势。卟啉TMPyP4稳定核酸G-四链体,具有很强的生物活性。该工作首次揭示出TMPyP4与RNA G-四链体的互作的晶体结构,为靶向RNA G-四连体的药物设计奠定了结构基础。

植物科学技术学院博士研究生张雅姝和英国Diamond光源Kamel El?Omari为论文的第一编辑,理学院位灯国教授和伦敦大学学院药学院Gary N Parkinson为通讯编辑。

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